狄仁杰（赵又廷出演）破获神都龙王案后，高宗（盛鉴饰演）赐予神器亢龙锏。此举动引起天后武则天（刘嘉玲饰演）的忌妒，她设陷阱陷害狄仁杰，召集了一众擅长方术的“异人组”企图不轨，并指派尉迟真金（冯绍峰饰演）领队。在医官沙陀忠（林更新出演）的协助下，狄仁杰成功摆脱“异人组”的追杀，并与尉迟真金商讨和解之策。与此同时，“异人组”刺客水月（马思纯出演）发现都城出现神秘势力。狄仁杰在应对武则天的暗算之际，大唐陷入前所未有的危机。神秘的“封魔族”携带着异术现身，一场关乎“屠魔”的大战即将拉开帷幕……
