中国，印第安纳·琼斯博士（由哈里森·福特饰演）与上海黑帮头目进行交易，对方在获得努尔哈赤骨灰后背信弃义，意图灭口琼斯。危急关头，机智少年豆丁（由乔纳森·凯·昆饰演）拯救了琼斯博士及意外卷入的歌手威莉（由凯特·卡普肖饰演）。三人乘坐的飞机失事后跳伞，漂流至印度一村。当地河流干涸，农作物毁坏，饥荒肆虐，百姓生活困苦。村民将此归咎于彭高皇宫的邪恶势力，并将琼斯一行视为神祇。他们恳求琼斯协助夺回被劫走的圣石和所有儿童。魔宫内充满诡异，统治者是一位孩童，贵族们食用水蛭、巨蟒、甲虫和猴脑，皇宫内部机关重重。在意外闯入时，他们目睹了血腥的邪教献祭仪式。这一战必将异常艰难！
